Nesta temporada, o foco é na tentativa de livrar Dean do pacto. Logo no primeiro episódio, os irmãos conhecem o demônio Ruby, quando humana uma bruxa, que diferentemente dos outros, não atende aos interesses do inferno. Ela tem interesse em Sam, contando-lhe o que sabe sobre a morte de sua mãe e de sua namorada, e prometendo que pode impedir Dean de ir para o inferno, mas em uma conversa com Dean, ela admite que não pode, e que fez isso só para aproximar-se de Sam.
Também conhecem Bela, uma "colecionadora" e mercenária, vendedora dos amuletos mágicos que consegue roubar ou comprar de caçadores e que está constantemente a prejudicá-los, que morre ainda nesta temporada, por conta do término do prazo de um pacto. Os irmãos lidam ainda com Gordon, um caçador que acredita que Sam é o anticristo e quer matá-lo a qualquer custo, e lidam com Victor, um policial obsessivo que acha que os irmãos são serial killers.
Os irmãos encontram quem guarda o contrato de Dean, que é um demônio chamado Lilith. Faltando poucas horas para o término do tempo de Dean, Sam e Ruby vão ao encontro de Lilith, só que Lilith. possui o corpo onde Ruby estava, sem que eles percebam. A meia-noite, o cão do inferno aparece e tenta atacar Dean, que corre juntamente com Sam e Ruby (ainda possuída por Lilith. ) a um cômodo da casa. Lilithjoga Dean em uma mesa e Sam contra a parede, abrindo a porta para que o cão do inferno ataque Dean. Dean tenta se salvar, mas sua tentativa é inútil. Lilith tenta atacar Sam, mas ele é imune aos seus poderes. No fim, Dean aparece entre várias correntes e ganchos cortando seu corpo, agonizando no inferno e chamando por seu irmão.
